HIPERPROLACTINEMIA

HIPEPROLACTINEMIA


Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea basados en la asociación con tumores intraselares (Síndrome de Forbes-Henneman-Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia inapropiada de la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación de galactorrea con amenorrea ha sido coincidente.

La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que no es fisiológico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la secreción no es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en cualquier mujer nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12 meses después del último embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede estar presente en ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la acompaña.

En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la aparición de galactorrea es el aumento en la concentración de prolactina. Siempre hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través de la supresión hipotalámica causando inhibición de la dopamina y aumento de la prolactina hipofisiaria por acción directa sobre los lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos orales de microdosis.

La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de la inhibición de la dopamina. Algo similar sucede con estímulos dolorosos sobre la región costal.

Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina.

El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de prolactina y galactorrea. Se ha visto una relación temporal con la iniciación de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos quirúrgicos y anestesia.

Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el aumento en la secreción de prolactina.

El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea.

La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte de tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la dopamina.

La secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias, como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos.

La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia.

La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrogénica, refleja, tumoral y funcional.



Iatrogénica

Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares.

Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre el hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina, desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia.



TABLA 9.1

Drogas que producen hiperprolactinemia

Depleción de la reservas de dopamina
* Reserpina

Bloqueo de la fijación al receptor de dopamina
* Fenotiacinas
* Butirofenonas
* Benzodiazepinas
* Metoclopramida
* Domperidona
* Sulpiride

Interferencia con la síntesis de dopamina
* Alfa metil dopa

Inhibición de la liberación de dopamina
* Opiáceos

Bloqueo de la fijación al receptor H2
* Cimetidina
* Ranitidina
* Difenhidramina

Bloqueadores de los canales del calcio
* Verapamil

Mecanismo desconocido o mixto
* Antidepresivos tricíclicos
* Derivados de la papaverina
* Estrógenos

En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con un substituyente polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le confieren arreglos espaciales similares a los estrógenos. Su mecanismo de acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario.

Refleja

Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el herpes zoster.

Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de prolactina.

Idiopática o funcional

Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que no tienen evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en los mecanismos de neurotransmisión central.

Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o metabolismo postsináptico de la dopamina, por alteración de otras vías de transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado.

Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteración en los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser secundarios a la mayor secreción de las formas grandes de prolactina que tienen menor actividad biológica; se ha sugerido que la formación de estas macromoléculas puede ser el resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina.

En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodiálisis. No se relaciona con la retención de metabolitos de la prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa de depuración metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de la dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del transplante renal o al administrar vitamina D.

Orgánica o tumoral

La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del efecto supresor de la dopamina.

El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociación con tumores que también secretan hormona del crecimiento.

Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a través de la historia clínica y la exploración radiológica.

Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endógena junto con un tono dopaminérgico elevado como consecuencia del estimulo de retroalimentación de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de explicar la génesis de estos adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada de la dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra de estas teorías está el hecho de que en la mayoría de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonomía de las células hipofisiarias podría ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por vía sistémica.


Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre 2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos es igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis.

Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros.

Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la paciente que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografía cónica de la silla turca. El TAC o la resonancia magnética nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de prolactina es superior a 100 ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea persistente o alteraciones visuales.

EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA


No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para este hecho: el estado hipoestrogénico persistente o por la heterogeneidad de las hormonas trópicas.

Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episódico de la prolactina relacionado con el sueño o por la presencia de prolactina bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanálisis.

Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la anovulación. Una posible explicación en los casos de adenomas es la destrucción de los gonadotropos por el crecimiento del tejido neoplásico.

La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea es prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales de gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con disminución en la relación LH/FSH.

Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células ováricas. Se requiere de cantidades pequeñas de prolactina para que las células de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se aumentan, hay disminución en la secreción de progesterona que es dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de la gonadotropina.

Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrógenos suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una reducción relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no todas las mujeres desarrollan hirsutismo.

Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse por la asociación con un estado hipoestrógenico persistente, pero la pérdida de la masa ósea también se ha observado cuando los niveles de estrógenos son normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina; existe además una acción directa sobre la movilización del calcio.

A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por acción selectiva sobre el citoplasma de las células b del páncreas.

El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de alteraciones en la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interacción con la dopamina hipotalámica y el sistema de los opioides endógenos a través de mecanismos de retroalimentación de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH.

TRATAMIENTO


En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia deben ser tratadas o no. Algunos autores opinan que sí por dos razones: cuando existe infertilidad se recupera la ovulación; cuando no se desea el embarazo, el estado hipoestrogénico persistente lleva a pérdida de la masa ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan molestas para las pacientes.

Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños tumores secretores de prolactina porque la mayoría de ellos no sufren cambios con el tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace únicamente con seguimiento periódico. El manejo médico se reservaría para aquellos tumores que muestran crecimiento rápido y a los que son macroadenomas desde el comienzo. El manejo quirúrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden al tratamiento médico.

El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a dopamina, para lo cual se requerían dosis muy elevadas. El principal avance en este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la producción de AMPc intracelular y la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las concentraciones de potasio y la captación de calcio bloqueando los mecanismos de secreción.

La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina en la posición 2. Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y cápsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la dopamina e inhibe la secreción de prolactina hipofisiaria. La absorción del tracto gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es absorbido y 94% metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente biliar y más del 90% aparece en las heces después de 5 días de una dosis única de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos en la orina. Existe una forma de depósito para administración intramuscular (no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales.

Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e hipotensión ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del músculo liso en los lechos esplácnico y renal así como a la inhibición de la liberación de transmisores en la terminal nerviosa noradrenérgica y por inhibición central de la actividad simpática. Ocasionalmente se pueden presentar síntomas neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones, debidas a la hidrólisis de la porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros efectos que se pueden presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión nasal, el vómito y el dolor abdominal.

El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las horas de la noche, idealmente con la cena. El efecto máximo se logra 2 horas después de su ingesta y la vida media biológica es cercana a las 3 horas. Una semana después de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La administración por vía vaginal es una alternativa excelente para disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis con resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el primer paso por el hígado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor.

Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la restauración de los ciclos regulares. La suspensión completa de la galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio de 12.7 semanas y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4 semanas. Después de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6 semanas.

Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la administración de la dosis mínima capaz de mantener a la paciente en normoprolactinemia durante la mayor parte del día. El tratamiento se debe individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha que la hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego se repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional la administración de dopaminérgicos es suficiente para solucionar el problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo médico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompañado de hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico.

Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo no ha demostrado su utilidad para la resolución completa del problema.

Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene acción más prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis única diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de una vida media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única cada tres días. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son similares a los de la bromocriptina.

De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el tamaño de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas también disminuye. En principio la reducción es la consecuencia de una disminución del tamaño de las células que la conforman; a mediano y largo plazo reducen también el número de células tumorales, ya sea por un efecto citotóxico directo o facilitando la aparición de hemorragias intratumorales.

No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con bromocriptina. En algunas pacientes se observa una disminución rápida con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de prolactina no ha disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios, no justifica aumentarla más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la dosis debe ser reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento más baja posible. El nivel sérico de prolactina puede ser utilizado como un marcador.

La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una reexpansión del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido. Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma significativa a pesar de la normalización en los niveles de prolactina, se debe pensar en un tumor no funcional que está interrumpiendo la llegada de la dopamina a la hipófisis por compresión del tallo; en estos casos se recomienda la cirugía.

Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml probablemente son el resultado de la invasión del tumor hacia los senos cavernosos con liberación directa de la hormona al torrente circulatorio. Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada con el manejo médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos máximos pueden tardar meses.

Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la reducción del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo prolongado se induce una reacción de fibrosis que dificulta la cirugía.

La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la hiperprolactinemia con restauración de las menstruaciones cíclicas en aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con microadenomas. La recurrencia del tumor después de la cirugía se presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras complicaciones de la cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo, la meningitis y la diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria con una duración aproximada de seis meses.

Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia después de la cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto operatorio de poder diferenciar el tejido patológico del normal; en segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por último puede haber una anormalidad en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los lactotropos.

El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la evaluación periódica de la anovulación cuando se han logrado restaurar las menstruaciones cíclicas, con énfasis en la aparición de amenorrea, oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina.

La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La respuesta es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar años en disminuir. Después de la radiación el panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10 años después del tratamiento. Estas pacientes deben ser seguidas por largo plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia son: como coadyuvante después de la cirugía de tumores grandes y para la reducción preoperatoria de masas que no han respondido al manejo médico con dopaminérgicos.



PROLACTINOMAS Y EMBARAZO

Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden lograr el embarazo después de un tratamiento adecuado. Inicialmente existió la duda de la posibilidad y crecimiento de los adenomas hipofisiarios durante un embarazo, por lo cual se recomendaba la cirugía antes de buscar el embarazo. En el caso de los macroadenomas la posibilidad de compresión es mayor, alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe ser estrecho. El microprolactinoma tiene un riesgo de compresión supraselar muy bajo, menor al 2%, por lo cual el tratamiento con dopaminérgicos se debe suspender cuando se diagnostica el embarazo. La compresión del tumor contra las paredes hipofisiarias favorece los fenómenos de infarto hemorrágico y necrosis secundaria, motivo por el cual una gran cantidad de pacientes con microprolactinomas presentan mejoría después del parto. Si la mujer lo desea, puede llevar a cabo su lactancia en forma normal.

Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a la aparición de los trastornos visuales; no hay una característica clásica de esta cefalea, mientras que la alteración visual generalmente es una hemianopsia bitemporal.

El seguimiento durante el embarazo inicialmente consistía en realizar mensualmente niveles séricos de prolactina y campimetría visual, lo cual no ha demostrado utilidad. El seguimiento debe ser clínico buscando la aparición de síntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con aparición de sintomatología, regresa en forma rápida cuando se inicia manejo con bromocriptina. La terminación del embarazo o la cirugía se indican solo en escasas oportunidades.

Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina tanto en la madre como en el feto, no hay efectos adversos sobre el embarazo o el recién nacido. La prolactina del líquido amniótico es derivada del tejido decidual y su secreción es totalmente independiente de la dopamina, por lo cual no se altera con el manejo médico.